在中国科学院生物物理研究所生物大分子重点实验室，深入宿迁市某某洗涤用品业务部纪伟在调试光电关联显微镜。拓展喻思南摄
头发丝，对生大约是命科肉眼可见的极限，它的认知直径约100微米，细胞是向极学头发丝的1/10，细胞核则只有几微米。微观然而，深入这小小的拓展细胞核，承载着海量的对生高价值遗传信息。
研究细胞精细结构，命科增进对生命的认知认识，必须向极微观尺度深入。向极学
“从群体生态学到生命个体、器官、组织、细胞，再到生物大分子，甚至生物大分子中的原子细节，生命科学涉及从宏观到微观的多尺度研究。”中国科学院生物物理研究所研究员、生物大分子重点实验室研究组长高璞说，作为当代生命科学的重要前沿，生物大分子是典型的极微观研究领域。
在极微观尺度，科学家如何做研究？如何才能把握极微观科学研究趋势？记者进行了采访。
借助先进精密观测技术，从分子尺度“看”细胞
走进生物大分子重点实验室，宿迁市某某洗涤用品业务部纪伟正在指导学生调试光电关联显微镜。前不久，这位中国科学院生物物理研究所研究员、生物大分子重点实验室研究组长带领团队，基于光电关联显微镜，开发了一种新的观测方法。
“研究生物大分子，首先要‘看’到它。”纪伟告诉记者，核酸、蛋白质等生物大分子组装结构复杂精密，对它们观察得越清晰，对生命奥秘才能了解得越深刻。
17世纪，荷兰科学家用自制的显微镜，第一次观察到单细胞生物，打开了微生物学的大门。此后约300年里，光学显微镜不断发展，但分辨率因受衍射限制，达到几百纳米后就很难突破。21世纪初，随着超分辨荧光显微镜和冷冻电镜的出现，科学家得以在几十纳米到零点几纳米尺度上观察亚细胞结构，极大拓展了对生命科学的认知视野。
随着对微观结构探索日益深入，科学家持续改进观测技术，挑战显微镜“微”之极限。
对着电脑屏幕显示的细胞结构，纪伟介绍：为“看”清细胞里的精细结构，科学家要观察特定的分子状态。然而，冷冻电镜电子束只能透过约200纳米的生物样品成像，需要将数微米厚的细胞减薄后观察，但这种减薄具有随机性，无法确保目标分子保留在切片里。为实现定向目标减薄细胞，纪伟团队研发出冷冻荧光导航减薄技术，这相当于给冷冻双束电镜安装了“导航定位系统”，可以高效地实现目标导向减薄。
围绕生物大分子研究前沿，生物大分子重点实验室主要布局生物大分子精密观测技术、生物大分子精确组装原理和生物大分子精准调控设计三方面研究。“对生物大分子而言，这三方面研究分别对应观测它、理解它、利用它，在逻辑上密切关联、相互促进。”高璞说。
纪伟主要研发生物大分子精密观测技术，高璞主要研究的是生物大分子精确组装原理。“生物大分子及复合体是一切生命活动的执行者，这些分子机器活动出了问题，往往会引发疾病。”高璞告诉记者，有了精密的观测技术，科学家就能更好地研究生物大分子的有序组装及动态调控，搞清楚了这一过程，就能帮助科学家做好生物大分子精准调控设计，从而提出有效的应对策略。
比如，面对异常核酸信号，宿主是如何进行免疫应答，以及该过程是如何受到调控的？借助先进的生物大分子研究方法，高璞带领团队在该领域取得了一系列突破性进展，增进了人们对核酸免疫应答机制的理解。向极微观深入，在生物大分子重点实验室，这样的重要成果还有不少。
生物大分子重点实验室近年围绕三个方向产出了多项前沿研究成果。在精密观测技术方面，通过突破光学和电子显微成像的时空分辨率，实现光电关联成像，引领超分辨显微成像和生物电镜前沿技术的发展；在精确组装原理方面，揭示了光合作用、感染免疫、细胞器动态等多个重要生命过程中一系列全新的生物大分子组装调控原理；在精准调控设计方面，围绕新型疫苗设计、新药研发、纳米酶设计应用等方面取得了一系列重要突破。
“生物大分子研究是培育发展新质生产力的重要手段。”高璞告诉记者，作为生命医学研究的制高点，生物大分子研究正在变革药物、疫苗研发范式，未来市场规模巨大，潜在经济价值很高，“不论是引领科学前沿，还是为研发药物和创新疫苗提供技术基础，生物大分子研究都是我们需要重视的关键领域。”
从分子层面阐释作物性状形成的调控机理，带来育种方式革新
“瞧，这是水稻幼苗根尖细胞一个切面的照片。仔细观察这张照片，我们能看到在突变体的细胞内，细胞壁形成物质的运输出现了问题，对这种现象深入研究，就可能找到调控水稻茎秆发育的新基因。”在中国农业科学院作物科学研究所（以下简称“农科院作科所”）的透射电子显微镜室，程治军指着照片向记者解释。
程治军是农科院作科所研究员，也是该所万建民院士领导的水稻功能基因组研究创新团队成员之一。在纳米尺度，观察不同材料样品的形态和结构，已经是万建民团队开展功能基因研究不可缺少的技术环节。
程治军告诉记者，水稻有5万多个基因，功能各不相同，水稻品种之间的“高矮胖瘦”，抗病、抗旱能力，品质、口感等特性差异，都源于基因型之间的差异。想筛选出优异的水稻品种，常规育种方法是在亲本杂交的基础上，根据大田表现，对后代表现型分离的单株进行选择。为了保证选出来的单株具有优异的性状，需要多年多点观察和试验，耗时长，且对表现型容易受环境影响性状的改良效率较低。“育种更像一门艺术，这一过程比较依靠经验，缺少针对性。”
功能基因组研究为水稻育种提供了新方法。“功能基因组研究重点关注基因的表达调控及其与环境的应答机制等，研究的是‘基因如何工作’。”万建民团队成员、农科院作科所研究员任玉龙说。
从微观着手，通过分子设计，有目的地聚合关键性状基因，优化目标品种的基因型，定向培育品种是未来高效育种之路。
通过功能基因组研究方法，科研人员能够从理解基因入手，有针对性选育品种。比如，肾脏病患者不能食用可吸收蛋白含量高的稻米，科研人员便可以找到水稻中调控蛋白的基因，再通过诱变等方法，培育可吸收蛋白含量低的水稻。未来，科研人员可以通过分子设计的方式，精准地设计和培育需要的品种。
万建民是国内较早提出和实践水稻分子设计育种的科学家。在国内，万建民带领团队很早就布局功能基因组研究。经过多年持续攻关，团队挖掘了一批水稻重要农艺性状关键基因，研究成果有力推动了水稻功能基因组领域的原始创新，为水稻产业发展提供了科技支撑。其中，攻克“水稻杂种不育”难题是代表成果之一。
籼稻多种植于南方，粳稻多种植于北方。两者之间的遗传差异较大，杂种优势明显。据测算，如果籼稻和粳稻亚种间能育成超级杂交稻，预计可比现有杂交水稻增产15%以上。然而，籼粳杂种存在结实率低等问题，这一生殖隔离现象阻碍了杂种优势的利用。
怎么办？从分子层面入手，万建民带领团队历经30年潜心研究，阐明了水稻种间和种内“杂种不育”的分子机理，破解了水稻生殖隔离之谜。该突破被誉为水稻杂种不育领域的里程碑式成果，为生产上利用籼粳杂种优势奠定了理论基础。
“保障国家粮食安全，关键在农业科技创新。”任玉龙说，从农作物功能基因组研究的角度提出解决方案和应对的策略，有助于应对我国粮食生产中面临的重大问题，特别是社会经济结构转型时期的农业可持续发展和粮食安全问题。
适应极微观科学研究趋势，做更多科学前沿的原创性工作
“向极微观深入是探究物质世界、生命本质及运行规律的重要途径。”中国科学技术发展战略研究院科技与经济社会发展研究所所长陈志说，由于微观层面的重大突破往往引发颠覆性技术变革，相关研究成为国际关注焦点。
生物大分子、功能基因组学研究等有何趋势？
受访专家表示，我国生物大分子研究积累比较深厚，其中，中国科学院生物物理研究所生物大分子重点实验室是国内外公认的前沿研究重要基地和学术高地。当前，生物大分子研究向更微观的领域挺进，对精密观测技术的要求将越来越高。“我们要开发更精密的观测技术，与国际同行一起，努力推动生物大分子观测从静态、体外观测向动态、原位观测升级。”纪伟说。
研究向极微观深入，多学科交叉融合日益重要。“生物大分子研究涉及数学、化学、物理学、生物学等不同专业的人才，营造鼓励合作的氛围，让科研人员围绕若干重大科学问题，发挥各自特长，取长补短就能实现1+1>2的效果，推动我国相关研究迈上新台阶。”纪伟说。
任玉龙告诉记者，随着研究的深入，功能基因组学将更加注重跨学科交叉。生物学、农学、计算机科学、数学等多领域的知识将相互融合，共同推动功能基因组学的发展。
推动农作物功能基因组学研究，种质资源是重要载体。国家农作物种质资源库保存着9万多份水稻种质资源。任玉龙说，水稻品种的每次更新迭代都离不开重大基因资源的发掘与利用。未来，团队将努力挖掘水稻重要农艺性状形成的关键基因，阐明其功能，构建高产优质等性状形成的分子调控网络，切实把资源优势转化为创新优势、产业优势。
向极微观深入，意味着研究的多是科学前沿的原创性工作。受访专家普遍建议，适应极微观科学研究趋势，把握未来科技创新发展主动权，应进一步加强对优秀团队的稳定支持，让科研人员安心做基础研究。
“科研仪器需要在迭代中不断升级完善，且必须要大家拧成一股绳。经过磨合搭配好的团队要保持稳定，才能持续出成果。”纪伟告诉记者，“要给予科研人员更多的信任、更长的支持周期，鼓励他们‘十年磨一剑’做重大研究。”
程治军认为，基础研究做得好，分子育种的根基才更坚实，这往往需要长时间的积累。眼下，农业科研资助周期仍相对较短，给基础研究的空间还不够，“希望给予一批优秀团队长期稳定支持，鼓励他们探索有价值的研究。”
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